轉運體在藥物研發(fā)中的應用

—熱點問題—

第一題    25%是怎么計算的?

答：具體詳見國家藥監(jiān)局藥品審評中心頒布的【藥物相互作用研究技術指導原則】

膽汁清除率=膽汁排泄速度/血漿藥物濃度

                =膽汁流量*膽汁藥物濃度/血漿藥物濃度

第二題    ABC囊泡試驗AMP組底物攝入比ATP組高？

答：出現(xiàn)這種情況需要考慮以下幾種可能因素：

1、評估在研藥物是否高滲透性藥物；

2、藥物與囊泡的孵育時間可能過短，需優(yōu)化藥物與囊泡的孵育時間；

3、由于底物與囊泡反應終止后底物有可能從囊泡腔內(nèi)流回緩沖液，囊泡懸液轉移到過濾裝置必須迅速，并且必須遵循一致的時間軸。

第三題    針對口服多肽（分子量1 K左右)需要考察轉運體的作用嗎？

答：國家藥監(jiān)局藥品審評中心頒布的【藥物相互作用研究技術指導原則】對口服多肽是否需要考察轉運體介導的藥物相互作用沒有明確要求，建議可進行探索性的研究。

第四題    在運用SLC轉運體細胞的時候，最高濃度藥物的攝取率比次高濃度藥物的攝取率突然增加幾十倍，是什么原因？

答：

1、各組間攝取率的比較是基于細胞總蛋白或細胞數(shù)量進行攝取率的歸一化，因此必須保證每組總蛋白量的測定準確，建議每組裂解完細胞后鏡下觀察所有細胞是否裂解充分；

2、高濃度藥物是否存在對細胞的毒性作用，造成大量細胞死亡。

3、藥物與SLC轉運體細胞孵育時間需要進行優(yōu)化，建議檢測不同孵育時間底物吸收情況繪制時間依賴曲線，以確定線性吸收的時間范圍。

第五題    SLC轉運體細胞在藥物作用前去掉培養(yǎng)液后，是否需要用反應緩沖液預孵育幾分鐘？

答：建議用不含底物的反應緩沖液37℃預孵育5分鐘。

第六題    SLC轉運體細胞藥物作用終止后，用乙腈、甲醇等有機溶劑或反復凍融方法都可以裂解細胞嗎？

答：高濃度（如80%乙腈）有機溶劑和反復凍融方法都可導致細胞破裂，釋放出細胞內(nèi)蛋白和攝入的底物，但有機溶劑是否影響后續(xù)底物的檢測，需要根據(jù)不同檢測方法的要求有不同的考量。

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